Сучасні підходи до імунотерапії розсіяного склерозу.

Сучасні підходи до імунотерапії розсіяного склерозу.
Провідну роль у розвитку розсіяного склерозу відіграють аутоімунні процеси - патологічні реакції імунної системи пацієнта проти мієлінової оболонки власних клітин нервової системи. При цьому основним механізмом, що призводить до пошкодження нервової тканини, є активність аутоімунних Т-лімфоцитів проти білка мієліну, а безпосередньо клітинами, здійснюють руйнування оболонок нервових волокон, є клітини імунної системи, які мають назву макрофаги.
Оскільки розсіяний склероз виникає, насамперед, як результат дефекту в імунній системі, імунні клітини є основною мішенню для лікування цього захворювання. Лікарські препарати, зареєстровані для лікування розсіяного склерозу, ділять на імуномодулятори (бета-інтерферони глатірамер ацетат - Копаксон) і иммуносупрессанты (мітоксантрон, циклофосфан, азатіоприн та ін). Окремі дослідники вивчають можливості методу Т-клітинної аутовакцинации. Крім того, в останні роки була переконливо показана висока ефективність высокодозной імуносупресивної терапії з трансплантацією стовбурових кровотворних клітин. Коротко розглянемо кожен з методів імунотерапії розсіяного склерозу.
Імуномодулятори


Інтерферон-бета


ІФН-бета-1b (Бетаферон; міжн. назв. IFN-бета1b, IFN-?-1b) став першим препаратом, схваленим для лікування розсіяного склерозу в 1993 р. Потім були зареєстровані дві версії ІФН-бета-1а, кілька відрізняється від Бетаферона за хімічною структурою (Авонекс і Ребіф). Клінічна ефективність різних препаратів ІФН-бета при виборі оптимального дозування та режиму лікування однакова.

Дія ІФН-бета зумовлено зв'язуванням з рецепторами на поверхні клітини і запуском продукції ряду білків, що мають противірусну та протизапальну дію. Терапевтичний ефект ІФН-бета при розсіяному склерозі обумовлений гальмуванням розмноження клітин імунної системи і створенням протизапального фону, що сприяє зменшенню вираженості патологічного процесу. Іншим важливим механізмом дії є зниження темпу міграції лейкоцитів з крові в центральну нервову систему. Крім того, було показано, що ІФН-бета сприяє прискоренню природної загибелі патологічних Т-лімфоцитів, а також є антагоністом ІФН-бета - білка, що грає важливу роль в патогенезі розсіяного склерозу.
При використанні ІФН-бета курс лікування становить щонайменше 6 місяців, і при наявності ефекту повинен тривати довічно. Аналіз результатів клінічної ефективності ІФН-бета при розсіяному склерозі показує, що терапія ІФН-бета дещо зменшує частоту рецидивів протягом першого року лікування. Довгострокова ефективність ІФН-бета неочевидна і вимагає подальшого вивчення.


Копаксон (Глатірамер ацетат)


Глатірамер ацетат був розроблений як аналог тієї частини білка мієліну, проти якої спрямована атака аутоімунних Т-лімфоцитів. Глатірамер ацетат пригнічує аутоімунну реакцію за рахунок запуску продукції протизапальних білків-цитокінів й активації Т-супресорів Т-лімфоцитів, спеціалізуються на пригніченні імунних реакцій. З імунологічної точки зору даний механізм дії представляється досить сумнівним, і неодноразово піддавався критиці.
Зниження кількості і площі вогнищ ураження при терапії Копаксоном спостерігається не раніше ніж через 6-7 місяців після початку терапії. Огляд результатів клінічних досліджень Копаксона, опублікований у 2003 р, не підтвердив наявності якогось позитивного ефекту від призначення Копаксона при розсіяному склерозі. Однак більш пізні дослідження показали деяку ефективність препарату в ряді ситуацій. З точки зору співвідношення вартість/ефективність, Копаксон є самим невигідним з усіх препаратів, що застосовуються для лікування розсіяного склерозу.
Иммуносупрессанты
Перелік препаратів, які відносяться до групи іммуносупрессантів, досить великий. Одним з нових лікарських засобів цієї групи є мітоксантрон.


Мітоксантрон


Мітоксантрон - препарат, нерідко застосовується також для лікування злоякісних новоутворень, хімічно зв'язується з ДНК, викликаючи загибель клітин.
Ефективність мітоксантрону при розсіяному склерозі обумовлена зниженням активності аутоімунного процесу за рахунок загибелі частини лімфоцитів і макрофагів і зниження секреції прозапальних білків-цитокінів. Мітоксантрон стимулює функціональну активність Т-супресорів, знижує продукцію патологічних антитіл В-лімфоцитами і зменшує деградацію мієліну макрофагами.
В даний час у пацієнтів з високою активністю розсіяного склерозу активно досліджується ефективність комбінованої схеми лікування, при якій за індукцією мітоксантроном (3 щомісячних введення) слід багаторічна призначення ІФН?.
Огляд результатів клінічних досліджень ефективності мітоксантрону при розсіяному склерозі, опублікований в 2005 р, підтвердив ефективність препарату при рецидивирущем-реміттуючому і вторинно-прогресуючому розсіяному склерозі. З точки зору співвідношення вартість/ефективність, мітоксантрон є найбільш вигідним з усіх препаратів, що застосовуються для лікування розсіяного склерозу.
Однак слід пам'ятати, що тривалість його застосування обмежена 2-3 роками, після чого застосування мітоксантрону неможливо внаслідок розвитку серйозних токсичних ефектів.
Аутовакцинация


Т - клітинна аутовакцинация


В останні роки окремі дослідники вивчають безпеку і терапевтичну ефективність у пацієнтів з розсіяним склерозом методу так званої Т-клітинної аутовакцинации. Суть методу полягає в отриманні у пацієнта зразка лейкоцитів і їх стимуляції поза організму клітинами нервової тканини (як правило, отриманими від великої рогатої худоби). При цьому відбувається переважне розмноження Т-лімфоцитів, здатних реагувати з миелином, аналогічних аутоімунним Т-лімфоцитам. Після стимуляції, отримані в лабораторії Т-лімфоцити, опромінюють високими дозами радіації і вводять пацієнтові. Опромінені клітини не здатні до розмноження. Однак вони можуть бути розпізнані імунною системою пацієнта як чужорідні клітини, наслідком чого є індукція імунної відповіді проти них. Оскільки наявні у пацієнта аутоімунні Т-лімфоцити аналогічні опроміненим клітин, що розвинулася імунна реакція може призвести також і до їх часткового знищення, послаблюючи таким чином, активність патологічного процесу.
Обставиною, що знижує терапевтичну ефективність даного методу, є той факт, що патологічні імунні реакції, що лежать в основі прогресування розсіяного склерозу, надзвичайно різноманітні, і тому добитися ідентичності одержуваних при стимуляції клітин поза організмом тим, які присутні в організмі, неможливо. Крім того, Т-клітинна аутовакцинация впливає лише на одну ланку патологічного процесу, не впливаючи безпосередньо на активність макрофагів і провоспалительное мікрооточення в нервової тканини.
Зважаючи на це, незважаючи на оригінальність ідеї, дані клінічних випробувань поки не підтверджують високу ефективність цього підходу.
Трансплантація стовбурових клітин


Трансплантація стовбурових кровотворних клітин (ТКСК)


На жаль, існуючі методи лікарської терапії мають досить обмежену ефективність у пацієнтів з прогресуючим перебігом розсіяного склерозу. У зв'язку з цим в останні роки при лікуванні розсіяного склерозу все частіше застосовують високодозну імуносупресивну терапію з трансплантацією стовбурових кровотворних клітин.
Високодозова терапія дозволяє забезпечити негайний ефект за рахунок знищення аутоімунних Т-лімфоцитів і зняття гостроти імунного запалення. Довгостроковий ефект трансплантації кровотворних стовбурових клітин полягає в репрограммировании імунної системи, пов'язаний з усуненням дефекту в імунній системі, що підтримує прогресування розсіяного склерозу.
З 1997 року високодозова імуносупресивна терапія з трансплантацією кровотворних стовбурових клітин виконана більш ніж 300 пацієнтам з розсіяним склерозом. Як показують результати клінічних досліджень, за допомогою цього методу вдається зупинити прогресування захворювання у переважної більшості пацієнтів.
В цілому, дослідження показують, що високодозова терапія з трансплантацією стовбурових кровотворних клітин найбільш ефективна у молодих пацієнтів з швидко прогресуючим захворюванням на ранніх стадіях, коли основним механізмом розвитку захворювання є аутоімунне запалення. У більш пізніх стадіях розсіяного склерозу переважають нейродегенеративні процеси, і ефективність трансплантації знижується. Важливою обставиною є те, що після проведення трансплантації кровотворних стовбурових клітин пацієнти не потребують якомусь підтримуючому лікуванні.


Висновок


Аналіз сучасних підходів до терапії розсіяного склерозу свідчить про відсутність на сьогоднішній день "золотого стандарту" у лікуванні даного захворювання. В цих умовах перевагу слід віддавати тим методів, ефективність яких доведена клінічними випробуваннями. У світлі цього, особливої уваги заслуговує метод высокодозной терапії з трансплантацією стовбурових кровотворних клітин, як дозволяє досягти високої частоти стабілізації або поліпшення в перебігу захворювання при відсутності необхідності в підтримуючому лікуванні. Дослідження, присвячені вивченню нових методів лікування розсіяного склерозу, тривають у багатьох країнах.
Додати коментар