Мієломна хвороба - лікування, симптоми, діагностика, прогноз

Мієломна хвороба - лікування, симптоми, діагностика, прогноз
Мієломна хвороба - це захворювання лимфопролиферативного характеру, морфологічним субстратом якого виступають плазматичні клітини, що виробляють моноклональный імуноглобулін. Мієломна хвороба, або хвороба множинного ураження вважається пухлинним захворюванням лімфатичної системи з низьким ступенем злоякісності. Вперше в нашій країні це захворювання було описано в 1949 р. Р. А. Алексєєвим.
Мієломна хвороба становить близько 1% серед всіх злоякісних онкопатологій, а серед гемобластозів - 10%. Причому люди чорної раси хворіють набагато частіше інших, хоча захворювання зустрічається серед всіх рас. Мієломна хвороба вражає переважно людей після сорока років.
Сьогодні це захворювання частіше позначається плазмоцитома або множинної миеломой. Таке поняття включає дисемінований пухлинний процес системи В-лімфоцитів, які складаються з перероджених клітин плазми. Мієломна хвороба базується на розвитку найголовніших ознак, таких як лабораторні і клінічні, а також ускладнень, до яких належать миеломно-клітинні інфільтрації в кістковому мозку і освіта раковими клітинами значної кількості парапротеїнів, які є неповноцінними імуноглобулінами. Крім того, спостерігається зниження синтезу звичайних імуноглобулінів.


Мієломна хвороба причини


На даний момент етіологія мієломної хвороби поки не з'ясована. Однак доведено, що мієломна хвороба, що розвивається як наслідок іонізуючої радіації, яка вважається йязицірним фактором в етіологічній причетності до виникнення даної хвороби. Ig відносяться до більшості глобулінів, які виробляються злоякісними плазмоцитами після антигенної стимуляції. Будь-яка така клітина може синтезувати єдиний епітоп з ламбдой або каппой легкої ланцюгом.
Безконтрольний процес синтезу моноклональних М-протеїнів призводить до пухлинних трансформацій окремих клітин-попередниць. Вважається, що мієломна хвороба продукує ці клітини, якими можуть бути полипотентные стовбурові клітини. Для цього захворювання характерні множинні хромосомні порушення, такі як моносомия тринадцятої хромосоми, трисомія третьої, п'ятої, сьомої, дев'ятої, одинадцятої, п'ятнадцятої і дев'ятнадцятою хромосом. Дуже часто відбуваються порушення в структурі першої хромосоми, що не має специфічного дефекту.
Від пухлинних змін клітин-попередниць до клінічної симптоматики протікає характерна стадія, яка триває двадцять, а іноді тридцять років. Плазматична клітина, що пройшла малігнізацію, здатна проникати в нирки, кісткову тканину і формувати симптоматику мієломної хвороби у вигляді поширеного многоочагового пухлинного процесу. У деяких випадках злоякісні клітини діляться і розмножуються локально, що дає початок розвитку солитарных плазмоцитом. Ці пухлини утворюються в результаті секреції М-протеїну, що надалі стає причиною виникнення явної клінічної картини мієломної хвороби.
Етіологічний фактор в освіті мієломної хвороби пов'язаний з проліферацією патологічного характеру плазматичних клітин. Даний процес відбувається в основному в кістковому мозку і іноді в осередках екстрамедуллярного поразки. Дослідження на тварин підтверджують, що в розвитку пухлинних плазмоцитів беруть участь середовищні та генетичні фактори. Але роль цих факторів у людини поки що не доведена. Існують також відомості про випадки сімейного мієломної хвороби, але точних свідчень про її схильності на генетичному рівні у людини теж поки немає.
Таким чином, в етіології мієломної хвороби передбачається роль двох факторів. Як правило, це іонізуюча радіація і мутації в клітини-попередники.


Мієломна хвороба симптоми


Для клініцистів мієломна хвороба своїми численними проявами ставить досить складні завдання. Симптоматика захворювання умовно ділиться на прояви, які, як правило, пов'язані з місцевою локалізацією пухлини, а також із впливом продуктів злоякісних клітин. Ними є метаболіти і імуноглобуліни моноклонального властивості.
У 70% першим симптомом мієломної хвороби відзначена біль у кістках, для якої характерно локальне і гостре початок, зумовлене невеликою травмою, але без переломів. Як правило, біль мігрує по організму, вона іноді може турбувати хворого вночі і виникати після зміни положення тіла. Дуже часто біль може з'являтися в області грудної клітини, однак, враження можуть зачіпати тазові і довгі трубчасті кістки.
Освіта болю в суглобах говорить про амілоїдозі. Для певної стадії хвороби характерно обов'язкове виникнення анемії , в результаті якої з'являється характерна слабкість і швидко виникає втома.
Мієломна хвороба дуже рідко характеризується такими симптомами, як зниження ваги і гарячковий стан. Однак ці симптоми з'являються при далеко зайшла ступеня тяжкості, а також після приєднання інфекції. У 7% пацієнтів виникають кровотечі у вигляді ускладнень мієломної хвороби. В дебюті захворювання виявляється гіперкальціємія, яка обумовлена блювотою, запорами, спрагою, поліурією з приєднанням сплутаності свідомості і іноді навіть коми. Мієломна хвороба може початися нирковою недостатністю, яка дуже швидко переходить в олігурію і потребує негайного гемодіалізі.
Зміни фізикального характеру можуть бути на самому початку захворювання мінімальними. У хворих відзначається блідість з боку шкірних покривів і недостатня робота серця, в результаті незначної кількості кісткового мозку. У ділянках остиолиза при пальпації визначається горбиста і болюча поверхню кістки. Після здавлювання спинного мозку або нервових закінчень внаслідок переломів або руйнування хребта, а також різних відкладень поза кісток з'являється ішіас , параплегия, порушується моторика і втрачається контроль над сфінктерами. Дуже рідко зустрічається гепатоспленомегалія з помірним збільшенням печінки в 26%.
Досить часто виявляються ураження кісток до моменту розвитку клінічної картини. На підставі рентгенографії в 80% мієломна хвороба вражає кісткову тканину. Деформація кісток призводить до остеопорозу генералізованого характеру, остеолизу з одиничними або множинними вогнищами, своєрідним переломів, а також пошкоджень, які можуть захоплювати і прилеглі м'які тканини. Самі незначні травми викликають різні переломи. Також дуже часто зазнають поразок кістки таза і черепа, хребці і ребра. При ураженні мієломної хворобою нижньої щелепи виникає її перелом в процесі їжі.
Одним з небезпечних ускладнень захворювання вважається порушення роботи нирок. Ця дисфункція виявляється у половини хворих на момент постановки діагнозу мієломної хвороби і є основоположною причиною в летальному результаті пацієнтів. Функція нирок відноситься до найважливішого одиничного фактору, який визначає прогнозування мієломної хвороби. В основі цих порушень роботи нирок можуть лежати різні механізми, які призводять до розвитку ниркової недостатності в гострій або хронічній формі, нефротическому синдрому або викликати синдром Фанконі. А, крім того, з'являються симптоми у вигляді гіперурикемії, гіперкальціємії та підвищеного утворення в'язкості крові. В сироватці збільшується рівень кальцію, а поліурія і блювота, призводять до втрати води.
Мієломна хвороба характеризується ураженням нервової системи в результаті проникнення патологічного процесу в нервові відростки або спинний мозок, а також як наслідок гіперкальціємії або в'язкості крові. Іноді можна спостерігати симптоми поліневропатії в результаті амілоїдозу. Практично в 30% зазначається компресійну стан спинного мозку та ураження кінського хвоста. Радикулопатія розвивається після розповсюдження патологічного процесу з хребців простору экстрадурального характеру. Дуже часто з'являються характерні болі в спині, які передують параплегалиям. В результаті компресії з'являється слабкість у м'язах, втрачається чутливість, порушується сечовипускання, які призводять до парезів.
Найбільш часто мієломна хвороба локалізується у відділі грудної клітки, що вдається встановити за допомогою рентгенологічного та томографічного обстеження.
Невропатія периферичної локалізації зустрічається дуже рідко. А якщо до неї приєднується амілоїдоз, то розвивається синдром зап'ястного каналу. Також можна зустріти невропатію периферичного сенсомоторного властивості у вигляді панчіх-рукавичок. Вона може проявлятися і при відсутності відкладень амилоидного типу; виникати на тлі солитарного ураження або множинних вогнищ мієломної хвороби. Відзначається певна зв'язок між невропатій і остеосклеротическими змінами, а також поліцитемії, шкірної пігментації і потовщенням фаланг пальців. У ці моменти підвищується білок у спинномозковій рідині. Внаслідок ураження мієломної хворобою кісток черепа розвиваються паралічі нервів черепно-мозкових відділів, а при ураженні кісток орбіти порушуються функції окорухового і зорового нервів з подальшою офтальмоплегалией.
У 10% у пацієнтів при мієломної хвороби спостерігається синдром макроглобулінемія. Саме синдром підвищеної в'язкості стає причиною кровотеч з носа і ясен. Також хворі дуже часто втрачають зір, і найбільш постійним симптомом захворювання є ретинопатія. Вона характеризується крововиливами полум'яніючого характеру, венами, які розширені і звивистих, тромбоз вени сітківки, набряком зорового нерва. Неврологічна симптоматика дуже багата. Вона може починатися у вигляді сонливості, болів у голові чи запаморочення, а потім переходити в такі стани, як втрата свідомості і кома.
У 20% зазначається гіперкальціємія, яка виникає при резорбції кісток остеокластами. Це проявляється відсутністю апетиту, розлади шлунка у вигляді нудоти, блювоти і запорами . Значно пізніше з'являється сонливість зі змішаною свідомістю, що переходить у коматозний стан. Розвивається полідипсія і поліурія, а потім кальцій відкладається в нирках, відбувається зневоднення організму, що стають причиною ниркової недостатності.
В 15% при меломной хвороби з'являються ускладнення у вигляді кровоточивості.
Дуже часто мієломна хвороба знижує здатність до протистояння інфекцій. Практично у половини хворих на різних стадіях захворювання розвивається важка форма інфекційного ускладнення, яка стає причиною частих випадків летального результату. Найбільш поширеними є інфекції сечовивідних шляхів і дихальної системи, до збудників яких відносяться Н. influenzae, пневмокок, менінгокок, кишкові бактерії, а також вірус герпесу.


Мієломна хвороба стадії


На даний момент загальновизнана система стадіювання за S.Salmon і B.Durie, яка заснована на залежності маси злоякісних клітин з показниками лабораторного та клінічного властивості, а також прогнозуванні мієломної хвороби.
В даний час, існує і інша система, в основі якої лежить визначення таких параметрів, як ?2-мікроглобуліну і альбумін в сироватці. Першим, в даному випадку, є низькомолекулярний білок, який виробляється з допомогою ядерних клітин і виділяється з сечею. Для сироваткового альбуміну характерно непряме вміст ІЛ-6 остеокластактивирующего і ростового фактора. Така ж система стадій при мієломної хвороби запропонована IMWG, яка є міжнародною групою у вивченні цього захворювання.
При використанні класифікації мієломної хвороби імунохімічного властивості виділяють п'ять форм захворювання: Бенс-джонса, A, E, G і D. Серед рідкісних форм можна виділити несекретирующую і М-миелому. У 50% виявляють G-миелому, в 25% - А-миелому, в 1% - D-миелому, інші зустрічаються в незначній відношенні і досить рідко.
Стадія мієломної хвороби залежить від маси самого пухлинного вогнища. Тому для цього патологічного захворювання характерно три стадії хвороби. Маса клітин пухлини до 07 мг/м 2 (низька) властива першій стадії мієломної хвороби, від 07 до 13 мг/м 2 (середня) - другої стадії, понад 13 мг/м 2 (висока) - третя стадія.


Мієломна хвороба діагностика


Для постановки діагнозу користуються трьома основними критеріями. Як правило, по-перше, необхідно виявити клональні плазматичні клітини, при використанні мієлограми, і плазмоклеточную пухлина при біопсії матеріалу з ураженого вогнища. По-друге, визначити моноклональный lg в сироватці крові і сечі. По-третє, виявити ознаки ураження тканин і органів, які мають зв'язок з мієломної хворобою: гіперкальціємія, ниркова недостатність, анемія, остеопороз або лизисные вогнища в кістках.
При діагностуванні мієломної хвороби особлива роль належить наявному плазмоклеточному пухлинного ураження. Це дозволяє виявити пацієнтів із захворюванням в активній або симптоматичної формі.
Для діагностики мієломної хвороби застосовують рентгенологічне дослідження кісток черепа, ключиць, грудини, лопаток, ребер, всіх відділів хребта, кісток тазу, стегнових та плечових кісток, а також інших відділів скелету за клінічними показаннями. Біохімічне дослідження крові дозволяє визначити загальний білок, альбумін, кальцій, креатинін, сечову кислоту, лужну фосфатазу, ЛДГ, трансаминазу і білірубін. В загальному аналізі крові підраховують лейкоцитарну формулу і число тромбоцитів. Радіальна імунодиффузія дозволяє визначити рівень імуноглобулінів у крові. Використовується електрофорез для виявлення денситометрії.

Також збирається сеча для загального аналізу та за Зимницьким, для визначення втрати білка в добовій сечі. А також виявляють рівень парапротеїнів з допомогою иммунофиксации білків і електрофорезу.
Ще використовують додаткові методи діагностики, такі як МРТ усього хребта, цитогенетичні дослідження, иммунофенотипирование ракових клітин.


Мієломна хвороба лікування


На першій стадії (А) при млявій формі мієломної хвороби лікування не вимагає негайної терапії. Тільки при появі збільшеного парапротеїнів, геморагічного і гипервискозного синдромів, при прогресуванні уражень остеолитического характеру, таких як біль у кістках, компресія спинного мозку і хребта, патологічні переломи, гіперкальціємія, порушення роботи нирок, амілоїдоз, анемічний синдром і ускладнення у вигляді інфекцій, приступають до призначення специфічного лікування.
При компресії мозку в спиномозковому каналі проводять ламинэктомию і кифопластику в комплексному лікуванні Дексаметазоном, локальним опроміненням, а при патологічних переломах кісток застосовують ортопедичні фіксації.
Метод променевої терапії при мієломної хвороби вважається паліативним лікуванням локально розташованих поразок, особливо якщо виражений больовий синдром. Дозування опромінення становить від 20 до 24 Гр протягом двох тижнів за п'ять - сім сеансів. Для терапії солитарных плазмоцитом призначають сумарна дозування від 35 до 50 Гр. В основному променеве опромінення застосовується для лікування уражених кісток черепа в області обличчя і основи.
До основним методом лікування пацієнтів з діагнозом мієломна хвороба відноситься поліхіміотерапія із застосуванням циклонеспецифических засобів, особливо алкілуючих агентів, таких як Циклофосфамід, Мелфалан за підтримки кортикостероїдами. Важливо також враховувати, що всі алкілуючі препарати можуть стати причиною виникнення, в подальшому, миелодиспатического синдрому або гострої форми миелолейкемии. Крім того, накопичуються токсичні дії на кістковий мозок, які порушують продукцію стовбурових клітин, можуть перешкодити в проведенні аутологічній пересадки.
Найчастіше для лікування хворих використовуються такі схеми хіміотерапії, як протокол М 2 альтернирующие - VMCP/VBAP і AB/CM. Тим не менш, традиційне лікування мієломної хвороби Алкераном і Преднізолоном, а також схемами поліхіміотерапії не перевищує п'яти відсотків у досягненні абсолютної ремісії і зникнення парапротеїнів в сечі і крові.
У лікуванні первичнорезистентной форми мієломної хвороби і рецидивів рефрактерного характеру, а також при нирковій недостатності або для швидкого досягнення ефекту в лікуванні, стали широко застосовувати протягом чотирьох днів Вінкристин, Дексаметазон і Доксорубіцин з використанням цілодобового введення препаратів. Цю ж схему використовують протягом трьох - чотирьох курсів в якості попередньої циторедуктивної терапії перед призначенням хіміотерапії високими дозами (Мелфалан у 150-200 мг/м 2). А потім проводять пересадку стовбурових клітин.
Дуже ефективною на сьогоднішній день пульсова монотерапія із застосуванням кортикостероїдів у високих дозах, наприклад, Дексаметазону. Особливо це ефективно при гемоцитопении, виснаження кісткового мозку і явищах ниркової недостатності.
Для терапії мієломної хвороби заавансированного типу використовуються полихимиотерапевтические схеми з Циспластином: DT-PACE, EDAP і DCEP.
За останні десятиліття все більшого визнання отримав Талідомід, як препарат порятунку. В основі механізму дії лежить пригнічення патологічного ангіогенезу. Також є свідчення успішного комбінування Талідоміда зі схемами поліхіміотерапії, Мелфаланом та Дексаметазоном. Тому таке поєднання у високих дозах може успішно замінити VAD перед аутологічній пересадкою. Крім того, немає необхідності в тривалому лікуванні добовими вливаннями щоб уникнути тромбозів. Як правило, Талідомід переноситься пацієнтами благополучно. Найчастіше відзначаються запори, сонливість і нейропатія периферичного характеру. А ось похідні цього препарату не мають таких побічних дій, крім мієлосупресії.
Серед антиангіогенних препаратів у лікуванні мієломної хвороби виділяють препарат, в основі якого лежить акулячий хрящ. Він використовується в очищеному вигляді і пригнічує раковий ангіогенез.
Також в якості лікування цього важкого і складного захворювання застосовується протеасомный інгібітор Бортезомиба. Цей препарат безпосередньо пригнічує проліферацію і індукує апоптоз у злоякісних клітинах. Також він не допускає взаємодіючих процесів між миеломными клітинами і микроокружением, пригнічує молекулярну адгезію на поверхні клітини.
Ефективним препаратом у лікуванні мієломної хвороби є Триоксид миш'яку. Він крім знищення пухлинних клітин стимулює молекули, які розташовані на клітинах мієломної хвороби, що допомагає розпізнати їх імунній системі.
Високодозова терапія з наступною пересадкою стовбурових клітин в основному використовується для лікування хворих молодше 65 років, як за первинними, так і з рецидивными формами захворювання.
При плануванні терапії високими дозами перевагу надають Дексаметазону, схем поліхіміотерапії та схемою VAD з Циспластином. Всі дані маніпуляції можуть поєднуватися з Талідомідом або похідними препаратами.
Деякі вчені-медики в 41% досягли абсолютної ремісії і 42% - часткової ремісії після тотального застосування методу лікування, який включає відмінні індукційні режими поліхіміотерапії (EDAP і VAD), тандемну високодозну терапію з пересадкою і підтримуючу терапію у вигляді інтерферону до появи рецидивів.
Мієломна хвороба є пухлинним захворюванням, при якому зростаючі клітини мають малу фракцію, тобто їх незначна кількість знаходиться в клітинному циклі. Саме тому тривалий час (кілька років) застосовується Інтерферон, який підтримує організм по досягненні ремісії.
Для профілактичного лікування мієломної хвороби з системним остеопорозом і остеолітичних ураженнями застосовується Клодронат внутрішньовенно або всередину, Золедронат і Памідронат, які здатні пригнічувати злоякісну гіперактивність остеокластів, а також їх визрівання. Після тривалого використання цих препаратів протягом більше одного року кістки припиняють піддаватися резорбції, зменшуються болі в кістках, знижуються переломи і гіперкальціємія.
Біфосфонати показано лікування мієломної хвороби всім хворим, особливо тим, хто має ураження кісток литичеського властивості, з ознаками остеопорозу та кісткової болем. А от тривалість такого лікування поки не встановлена. Є також докази, що біфосфонати не тільки пригнічують остеокласти, але і безпосередньо надають протипухлинні дії на клітини злоякісного захворювання. Також треба завжди пам'ятати, що біфосфонати можуть надавати нефротическое дію.
Для лікування багатьох хворих з мієломної хворобою широко застосовується гемосорбція і плазмофорез, особливо це стосується гипервискозного синдрому, ниркової недостатності, досить високого рівня парапротеїнів в крові. У терапії з гіперкальціємією крім кортикостероїдних препаратів використовують гідратацію, а потім призначають діуретики і негайне внутрішньовенне введення біфосфонатів.
Також призначаються хворим мієломної хворобою замісні трансфузії еритроцитарної маси і препарати еритропоетину при анемії.


Мієломна хвороба прогноз


Сучасні методи лікування продовжують життя пацієнтам з мієломної хворобою в основному до чотирьох років замість одного або двох років без відповідного лікування.
Як правило, тривалість життя хворих залежить від чутливості до полихимиотерапевтическому лікування цитостатичними препаратами. Хворі при первинних рецидивів після лікування виживають в середньому не менше року. А ось при тривалій терапії цитостатиками в 5% частішають випадки розвитку лейкозів гострих форм, коли це захворювання практично не зустрічається у хворих, які не проходили лікування.
Звичайно, тривалість життя багатьох пацієнтів залежить від стадії захворювання, на якій була діагностована мієломна хвороба. Крім того, на тривалість життя впливають три найважливіші фактори, такі як рівень сечовини і гемоглобіну в крові, а також клінічна симптоматика хворого.
Причинами летального результату можуть стати прогресуючі процеси мієломної хвороби, зараження крові (сепсис), ниркова недостатність, іноді інфаркт міокарда і інсульт.
Додати коментар